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深度剖析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗计谋

更新时间  2021-08-04 23:03 阅读
本文摘要:肺癌是癌症相关死亡的主要原因,5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌(SCLCs)占20%,非小细胞肺癌(NSCLCs)占80%,包罗腺癌(AD),鳞状细胞癌(SCC),以及大细胞癌。 肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因,也是肿瘤精准医疗所需面临的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。

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肺癌是癌症相关死亡的主要原因,5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌(SCLCs)占20%,非小细胞肺癌(NSCLCs)占80%,包罗腺癌(AD),鳞状细胞癌(SCC),以及大细胞癌。

肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因,也是肿瘤精准医疗所需面临的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。

一方面针对基因融合、变异、甲基化和乙酰化、畸形、或卵白过表达等差别选择靶向治疗药物,好比ALK发生融合突变使用克唑替尼(crizotinib),BRAF V600E突变使用威罗菲尼(vemurafenib),HER2卵白阳性使用曲妥珠单抗(trastuzumab)等。另一方面是基于基因测序、基因相互作用、基因网络及其功效性机制举行药物团结应用。药物联用的有效率、毒性和方案选择往往高度依赖于肿瘤异质性。

图1 肺癌遗传异与体细胞变异异质性的分子分型遗传基因变异和遗传异质性对肺癌易感性基因筛查发现,具有相似临床症状的病人往往异质性降低。临床试验通过对凌驾30,000例肺癌患者研究发现,遗传基因的改变在肺癌的组织分型和组织特异性肺癌易感性起到重要作用。慢性阻塞性肺病具有高肺癌风险,研究者通过全面的分子表征在慢性阻塞性肺病患者群体身上发现许多遗传基因突变,这些基因被认为是慢性肺病向肺癌转变的生物标志物。

种系突变被用于开发单一或团结疗法,开发新的治疗计谋,或用于早期诊断和癌症预防。一些肿瘤易感基因,诸如BRCA1、BRCA2、APC和TP53,对于临床诊断和治疗很是有价值。这些易感基因也存在于家族性肺癌的种系突变中。

另外,基因突变也可以是由肿瘤引发的基因变化,而且可以生长为体细胞突变。全面分子表征对于探索肿瘤的遗传和体细胞基因变化至关重要。

例如,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的全面分子表征显示8个易感基因的致病性种系突变,包罗:CSDE1作为体细胞突变的驱动基因;HRAS,RET,EPAS1和NF1作为四个已知的互补驱动因素; MAML3,BRAF,NGFR和NF1作为疾病融合基因。遗传性乳腺癌的全面分子表征显示21个基因发生了42处有害的种系突变,其中BRCA1或BRCA2占18%,TP53占3%,DNA错配修复占5%,CDH1占1%,范可尼贫血肿瘤相关通路(一种体现为基因组不稳定性的遗传性综合征)占6%,其他占9%。

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TP53的种系错义改变越多,早发大肠癌和李法美尼综合征风险就越高。肺癌患者也有类似遗传性基因突变情况,其中组织病理分型有显着差异。体细胞基因改变和异质性关于肿瘤体细胞基因突变的全面分子表征的临床研究近年来有所增加,为肺癌发病机制提供了新的看法。

研究发现,在SCLC患者中TP53和RB1的双等位基因失活凌驾90%和65%的,而没有发生染色体改变的SCLC患者中占100%和93%。这项里程碑的研究,使用分子肿瘤学来确定分子水平的体细胞改变,用以分疾病亚型。

好比,MET基因突变,被认为是乳头状肾细胞癌的特异性改变,生殖突变约占18%。但MET及配体在多种肿瘤发生生长转移历程中都起着重要作用。可是MET的异质性往往导致MET高表达的患者对MET抑制剂疗法耐药的重要原因。

如果MET扩增在转移灶和原发灶之间的异质性,好比转移灶具有MET扩增,然而原发灶不具备,也往往造成MET抑制的失败。随着遗传基因和体细胞突变的研究加深,也加深了我们对耐药性发生生长,肿瘤复发和转移的认识。基因组的不稳定性和异质性基因组不稳定性导致基因突变频率增加是造成遗传和体细胞异质性发生的重要机制之一。肿瘤增殖历程中发生的内源性突变会导致基因组的不稳定性,而机体中存在着掩护机制来维持基因组的稳定性和完整性,俩者之间的平衡在癌症的发生与生长历程中至关重要。

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癌症的基因组不稳定性具有空间和时间多样性,好比非缄默沉静突变的肿瘤异质性,基因组多样性,潜在驱动突变的区域异质性等等。随着时间的推移,肿瘤中的酶相关性突变也会连续增加,好比瘤内基因拷贝数、异位和突变累积导致瘤内异质性。基于基因组不稳定性的新治疗计谋可以包罗DNA损伤预防,DNA修复增强, DNA缺陷修复,阻断中心体聚集或抑制端粒酶活性。

如果发现某个基因能够主导基因组不稳定性,那么可以作为一个治疗靶点。举例来说,KrasLA2在某些遗传条件下能改变DNA拷贝复制数,在癌症生长中起到关键作用。基因组的不稳定性与肿瘤的巨细有关。

然而,对于DNA修复突变基因的功效障碍如何促成癌症发生和希望及转移,仍然知之甚少。随着技术的进步,基因编辑有可能用于基因校正和法式性修复,并被认为是癌症的未来疗法,是转化医学的希望之一。关键基因的异质性许多基因异质性影响了药物的疗效甚至决议了耐药性。

好比大家经常听说的PIK3CD,TP53和KRAS三个基因。PIK3CD是肺癌干细胞特性相关的信号通路之一,在肺癌亚型和差别癌症之间的异质性对新的治疗计谋的开发具有重要意义。肺癌的致癌历程可能由PIK3CD,PIK3R1或其他PIK3亚基发生突变,PIK3磷酸化的信号传导失控引发。

PIK3CA在肺癌中的异质性与癌细胞对药物的敏感性和耐药性息息相关。肺癌中的鳞状细胞癌起源于基内情胞,而腺癌则泉源于肺泡上皮细胞。PIK3CA在鳞状细胞癌的突变率(~9%)高于腺癌(~3%),与腺癌相比鳞状细胞癌的存活率更差。

PIK3CA、LKB1和p63等基因突变在NSCLC的各个阶段均有视察到,其突变数目与肺癌的生长阶段、水平和预后等因素相关。此外,这些基因突变的相互作用将导致肺癌发病加速。


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